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为肿瘤疫苗装配“纳米战车”

发布时间:2021-05-11 15:05 浏览数:122

聂广军(左)指导学生做实验。受访者供图

  如果不幸罹患癌症,不必化疗、放疗或者手术切除,只接种几针个性化癌症疫苗,“肿瘤君”就滚蛋了。这样的场景并不是幻想。

  近日,国家纳米科学中心研究员聂广军课题组和赵潇课题组合作,在个性化纳米肿瘤疫苗设计方面取得新进展。研究人员建立了一种“即插即用”型细菌外膜囊泡肿瘤疫苗平台,可快速展示肿瘤抗原并实现高效递送和免疫刺激。相关成果近日在《自然—通讯》上发表。

  专家表示,这一研究成果更符合肿瘤抗原的临床需求,将推动个体化肿瘤疫苗的发展。

  个体化肿瘤治疗成热点

  随着科学技术的迅猛发展,肿瘤治疗模式也在发生巨大转变。传统的化疗、放疗都是基于同一治疗模式,在杀死肿瘤细胞的同时,也会对患者机体正常细胞造成伤害。

  特别是靶向治疗和免疫治疗技术的突破,使肿瘤精准治疗的观念逐渐深入人心。目前,以肿瘤独特的病理或代谢特征为靶点的分子靶向治疗,以过继性细胞治疗、免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在肿瘤临床应用中正“大步向前”。虽然上述疗法根据患者的病理或分子特性进行区分,让患者获得了更多的收益,但仍然存在客观反映率低、有潜在的副作用等问题。

  “恶性肿瘤是由于基因突变累积导致的细胞恶变,而每一位肿瘤患者的基因突变谱都是独一无二的,世界上没有完全相同的两片叶子,同样也没有完全相同的两个肿瘤。”聂广军告诉《中国科学报》,“因此,为每个患者制定个体化的治疗模式,是未来肿瘤治疗的发展方向。”

  随着生物信息学和肿瘤学,特别是免疫学领域的技术进步,人们发现,这些突变基因会导致肿瘤细胞中存在大量异于正常细胞的多肽序列,其中一些具备潜在激活免疫系统的能力,被称为肿瘤抗原。

  利用肿瘤抗原刺激机体的免疫系统,产生肿瘤细胞特异性的免疫反应,进而杀死肿瘤细胞,这种治疗模式称为治疗性肿瘤疫苗。

  2017年,美国Dana-Farber癌症中心和德国美因茨大学的两个研究团队在《自然》发表“背靠背”文章,宣告在肿瘤疫苗领域取得重大突破。两个团队通过生物信息学手段,预测可能的肿瘤抗原后,分别开发出了以多肽片段和mRNA为基础的肿瘤疫苗,并在晚期黑色素瘤患者治疗中取得了令人振奋的效果。

  “此后,这个领域每年都有重要进展和高水平文章发表,这个方向将来肯定会有大的突破。”赵潇对《中国科学报》说,“即使同一种癌症,患者的新生抗原组织也不同,疫苗疗法是真正需要个体化施治的领域。如果能够针对每位患者的突变基因开发出特异性的治疗手段,将真正实现肿瘤个体化治疗。”

  据了解,目前全球正在开展的肿瘤疫苗临床试验有200多项。这种以每一位患者独特的突变基因谱为靶点的治疗性肿瘤疫苗,已成为个体化肿瘤治疗领域中的研究热点。那么,如何发展和优化治疗性肿瘤疫苗的通用平台技术,便成为亟待解决的瓶颈问题。

  构建“即插即用”型平台

  在实际应用中,单独使用肿瘤抗原作为疫苗时,其免疫原性(引起免疫应答的性能)较低,不足以激活有效的抗肿瘤免疫反应。

  “一个高效的肿瘤疫苗,往往需要免疫佐剂和纳米递送载体增强肿瘤抗原的免疫原性。”赵潇说,“免疫佐剂的功能是刺激天然免疫系统,进而辅助增强针对肿瘤抗原的特异性免疫。而纳米载体的递送利用免疫细胞对纳米尺度颗粒物的天然摄取习性,能提高和协调免疫系统对肿瘤抗原的摄取、处理和递呈能力。”

  目前,肿瘤疫苗载体的发展趋势是将纳米载体和免疫佐剂融为一体,从而减少额外成分和混合步骤,进一步提高免疫激化效能。

  基于载体佐剂一体化的理念,研究团队选择了一种来源于细菌的天然纳米载体——细菌外膜囊泡(OMV),并对其进行人工改造,从而构建出一种基于OMV的“即插即用”型个体化肿瘤疫苗平台技术。

  “有别于传统的以化学合成为驱动的纳米疫苗载体构建,我们从机体识别细菌并产生免疫的自然现象中获取灵感,利用基因工程等生物技术,将细菌分泌的天然纳米颗粒OMV开发为肿瘤疫苗载体。”该论文共同作者之一、国家纳米科学中心副研究员赵瑞芳告诉《中国科学报》。

  作为一种细菌分泌的天然纳米颗粒,OMV选择性地富含细菌来源物质,能够有效激活天然免疫信号通路,其本身就具有佐剂效应。OMV的尺寸颗粒效应和外源身份使其能够快速地被免疫细胞识别摄取,有效地将抗原呈递和免疫激化协同。而且,通过细菌发酵等技术手段,能够轻松地大批量获取OMV,解决了化学合成疫苗载体(合成脂质体、聚合物)合成组装复杂以及生产过程长等问题。

  “这些优点说明,OMV是一种极具应用潜力的个体化肿瘤疫苗纳米载体。目前,关于OMV作为疫苗载体应用的研究主要集中于病原微生物的预防性疫苗,此次研究首次将其应用于治疗性肿瘤疫苗。”赵潇说,“作为疫苗载体,OMV可依赖其尺寸优势实现淋巴结的高效引流,还具备免疫佐剂功能激活多种天然免疫通路,最终在多种临床前肿瘤模型中,展示出强烈的抗肿瘤免疫反应。这相当于为疫苗装配了精准‘打击’肿瘤细胞的‘战车’。”

  进入“单病人”时代

  在如何把肿瘤抗原快速便捷地负载到疫苗载体这一问题上,研究人员采用一种“分子胶水” 技术改造OMV。他们通过基因工程技术,将多肽分子胶水的一端融合表达在OMV表面,另一端作为标签与肿瘤抗原连接在一起,两者混合后即可发生快速的共价连接,从而实现肿瘤抗原在OMV上的快速灵活展示。

  “我们在实验中也验证了这种展示的效率和展示后免疫激化的效果。”赵潇说,“这主要有两个创新点,一是这种生物理念的肿瘤疫苗载体构建方式;二是‘即插即用’式的肿瘤抗原展示方式,这大大缩短了整个过程进度。”

  研究人员介绍说,未来患者可以通过基因测序、生物信息技术手段找到患者自己的肿瘤抗原,然后针对这些抗原的特性,利用该载体快速生产出负载抗原的疫苗,满足每位患者特殊的需求。

  “它的效果可能比那种广谱的治疗,甚至之前那种靶向治疗都好,这才是真正意义上的个体化精准治疗。”赵潇说。

  据悉,下一步,该团队将进行激活免疫通路的机制解析,进一步提升这种免疫刺激的效果和稳定性,同时进行稳定化生产的工艺开发。

  “这种‘即插即用’型OMV纳米肿瘤疫苗平台,更符合复杂多变的肿瘤抗原的临床需求,将极大推动个体化肿瘤疫苗的发展。”聂广军说,“未来,利用这种全新的肿瘤抗原负载模式,有望形成针对不同患者的特异性肿瘤抗原谱,合理选择和搭配疫苗靶点,按需生产个体化疫苗,推动肿瘤疫苗进入‘单病人’时代。”

  相关论文信息:https://doi.org/ 10.1038/s41467-021-22308-8

  (原载于《中国科学报》 2021-05-07 第3版)

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